Статьи

Чернобровкина Т.Я ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК. СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

Т.Я.Чернобровкина, Я.Д.Янковская

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии лечебного факультета, г. Москва

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК. СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

Резюме

В аналитическом обзоре описаны механизмы гепатоканцерогенеза. Представлена классификация гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), этиология, диагностическая тактика при подозрении на ГЦК и варианты лечения. Основными факторами риска развития ГЦК при HBV-инфекции считают  –  цирроз печени (ЦП), мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень HBV DNA > 104 копий/мл, положительный  HBeAg в сыворотке крови, генотип С HBV, мутации в области core promoter, повышеннyю активность  АЛТ в крови. В обзоре представлен клинический случай ГЦК у больной с хроническим гепатитом С и исходом в цирроз печени.

Ключевые слова: Гепатоцеллюлярная карцинома, скрининг, HBV-инфекция,  HCV-инфекция, гепатоканцерогенез, альфафетопротеин, лечение ГЦК

Частота гепатоцелюлярной карциномы (ГЦК)  достигает 95% среди всех первичных злокачественных новообразований печени [3]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее распространенных форм рака, занимая 5-е место по распространенности, 3-е – по числу летальных исходов среди злокачественных новообразований печени и 1-е место среди причин смерти у больных циррозом печени (ЦП), что требует разработки  мер ее ранней профилактики и лечения. В России ежегодно регистрируется порядка 6000 пациентов с диагнозом ГЦК [1, 2].

Во все мире HBV- инфекция по-прежнему является ведущим причинным  фактором развития ГЦК, и на ее долю приходится 50-55%  случаев из 75-80% всех вирусных гепатотропных инфекций [5, 18]. Основными факторами риска развития ГЦК при HBV-инфекции считают  –  цирроз печени (ЦП), мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень HBV DNA > 104 копий/мл, положительный  HBeAg в сыворотке крови, генотип С HBV, мутации в области core promoter, повышеннyю активность  АЛТ в крови. Механизмы гепатоканцерогенеза при HBV-инфекции в настоящее время активно изучаются. Известно, что естественный репликативный цикл HBV проходит через интеграцию вирусного генома в хромосомную ДНК хозяина, вызывая точечные мутации, транслокации и делеции в различных участках внедрения вирусной ДНК. Однако молекулярный механизм злокачественной трансформации при HBV остается неясным. Также отмечено, что HBsAg оказывает ингибирующее действие на функцию антионкогена p53, который  участвует в супрессии клеточного деления [18]. Хроническое течение HBV-инфекции приводит к прогрессирующему воспалению печени, развитию фиброза, ЦП и, в конечном итоге, ГЦК.

Вторым по частоте во всем мире и первым в странах Западной Европы, США и Японии этиологическим фактором ГЦК является HCV-инфекция. Естественная эволюция заболевания при отсутствии или слабо-выраженном фиброзе подразумевает формирование ЦП у 1/3 больных в течение 10-20 лет, в то время как развитие ЦП при наличии выраженного фиброза печени наблюдается у большинства больных в течение 5-10 лет [28]. ГЦК при HCV-инфекции в подавляющем большинстве наблюдений формируется на фоне ЦП с частотой 1-4% в год, а за 5 лет наблюдения 13% больных с ЦП класс A по Чайлду-Пью демонстрируют формирование первичного рака печени [9].

Описаны вероятные механизмы злокачественной трансформации на фоне HCV-инфекции: взаимодействие core-протеина вируса гепатита С с геномом клетки (клетками H-ras p53) и повреждение генома в реакциях перекисного окисления. Ядерный белок HCV может вмешиваться в процессы передачи сигнала, регуляции роста и апоптоз. Высокая экспрессия ядерного белка приводит к возникновению ГЦК даже в отсутствие некроза и воспалительной реакции в печени. Ядерный белок снижает экспрессию антионкогена p53, подавляя апоптоз и способствуя, таким образом, клеточному росту. Наиболее часто ГЦК развивается при 1b-генотипе HCV. Больные с этим генотипом вируса также плохо отвечают на противовирусную терапию интерфероном. Доказано, что NS5A белок 1b-генотипа  может блокировать интерферонзависимую протеинкиназу, которая, в свою очередь, запускает противовирусный ответ и является супрессором опухоли [3]. Факторами риска развития ГЦК при HCV-инфекции считаются мужской пол, возраст пациента старше 50 лет, высокая гистологическая активность, выраженный фиброз.

По данным литературы зарубежных исследователей, HBV-инфекция способствует развитию ГЦК как посредством повторяющихся циклов воспаления, сопровождающихся гибелью клеток (гепатоцитов)  и регенерацией (непрямой путь), так и путем интеграции HBV в геном инфицированной клетки (прямой путь). В свою очередь, в отличие от HBV-инфекции, HCV-инфекция способствует развитию ГЦК только непрямым путем. В результате у пациентов с HCV-инфекцией ГЦК почти всегда диагностируется на фоне ЦП, в то время как у 30% больных HBV-инфекцией ГЦК может возникнуть на фоне цирротически неизмененной печеночной ткани [7]. Помимо различий в механизмах канцерогенеза ГЦК, вызванной хронической HBV- или HCV-инфекцией, существуют также некоторые особенности, связанные с клиническими характеристиками данной злокачественной опухоли. Так, доля мужчин, заболевших ГЦК на фоне HBV-инфекции, выше, чем соответствующая доля мужчин среди больных ГЦК, сформировавшейся на фоне HCV-инфекции [26]. Кроме того, многочисленные исследования показали, что ГЦК развивается в среднем на 10 лет раньше у лиц, инфицированных HBV, чем у лиц, инфицированных HCV. Данные различия, возможно, объясняются фактом более раннего инфицирования вирусом гепатита В, чем вирусом гепатита С, которое осуществляется преимущественно вертикальным путем [13, 26]. Кроме того, размер первичного рака печени, характеристики его роста также имеют ряд отличий между пациентами с ГЦК, вызванной HBV- или HCV-инфекцией. В большинстве случаев у лиц с ГЦК, возникшей на фоне хронического гепатита С, опухоли солитарные, небольших размеров, с наличием капсулы, в то время как опухоли, развившиеся у больных хроническим гепатитом В, мультинодулярные и часто имеют инфильтративный рост [15, 24].

Клинические проявления ГЦК варьируют от бессимптомного течения до выраженной картины печеночной недостаточности. Обычно опухоли малого размера (до 2 см) протекают без клинических симптомов, а при опухоли больше 2см больные жалуются на длительную слабость, снижение аппетита, снижение веса, субфебрилитет, дискомфорт и тяжесть в верхних отделах живота. ГЦК также может проявляться увеличением печени, анемией, повышением активности печеночных ферментов. У пациентов с  диагностированным циррозом печени (желтуха, пальмарная эритема, телеангиоэктазии, гинекомастия, асцит, варикозное расширение вен) развитие ГЦК может быть заподозрено по внезапному усилению признаков печеночной недостаточности.

В клинической практике стандартной считается Барселонская классификация ГЦК, одобренная Американской и Европейской ассоциациями по изучению болезней печени. В этой классификации выделяют 5 стадий ГЦК: 0 - самая ранняя (рак in situ), А стадия – ранняя (1-3 очага менее 3 см), В стадия – промежуточная (более 3 очагов), С стадия – поздняя (опухоль распространяется за пределы печени, инвазия воротной вены) и Д – терминальная, каждой из которой соответствует определенная тактика лечения. На самой ранней стадии 5-летняя выживаемость после резекции печени составляет 90% с очень низкой частотой рецидивов (8%  в течение 3-х лет). На ранней стадии ГЦК при верном отборе больных 5-летняя выживаемость после резекции, трансплантации печени и чрескожной деструкции равна 50-70%. Выживаемость больных с промежуточной стадией ГЦК составляет 16-20 месяцев. На поздней стадии ГЦК медиана выживаемости равна 6 месяцам и зависит от класса печеночной недостаточности по Чайлду-Пью. У больных с циррозом печени и ГЦК лечебная тактика  определяется согласно классификации тяжести поражения печени по Чайлду-Пью.

Для ранней диагностики ГЦК у пациентов с высоким риском развития первичного рака печени (больные хроническим гепатитом В или С и циррозом печени вне зависимости от этиологии) рекомендуется измерение сывороточного уровня альфа-фетопротеина (серологический скрининг, АФП) с применением ультразвукового исследования органов брюшной полости 1 раз в полгода. Подтверждением эффективности проведения такого скрининга могут служить данные ряда исследований [1, 3]. Так, в рандомизированном контролируемом испытании, осуществленном в Китае и включающем лиц с HBV-инфекцией, вероятность выживаемости больных, подвергшихся скринингу, составила 46,4%, в то время как вероятность выживаемости контрольной группы, не подвергшейся скринингу, составила 0% [2].

 АПФ был открыт в 1956 г. Bergstrand и Czar. АПФ представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 70 кDa, синтезируемый в эндодермальных клетках желточного мешка в ходе раннего развития плода, а затем – в эмбриональных гепатоцитах [18]. Первые сведения о пригодности АПФ в качестве диагностического маркера ГЦК были получены в 1961 г. Г. И. Абелевым [2]. Патологическое повышение уровня данного маркера наблюдается во время регенерации печени или при гепатоканцерогенезе. Обширные данные свидетельствуют о том, что повышение уровня сывороточного АПФ сопутствует различным заболеваниям печени (вирусным гепатитам, циррозу печени, опухолям печени, а также метастазам).

Однако у 40-50% больных не отмечается повышения уровня АПФ (норма <10 нг/мл) даже при значительном объеме опухолевой массы, у 1/3 больных его уровень не превышает 400 нг/мл и только у 1/5 больных достигает высокодиагностических значений (>400 нг/мл). Уровень АПФ больше 400 нг/мл считается диагностическим положительным критерием ГЦК и является также отрицательным прогностическим признаком, коррелируя со стадией заболевания [6]. Чувствительность и специфичность метода при уровне АФП более 100 нг/мл составляют 21% и 93% соответственно. В этой связи УЗИ является более чувствительным и специфичным методом, показатели составляют соответственно 78% (чувствительность) и 93% (специфичность) [28]. В настоящее время используются компьютерная томография и магнитно-резонанская томография с контрастированием, диагностическая ценность которых зависит от размеров очагов. Так, например, если опухоль больше 2 см в диаметре, точность МРТ превышает 90%, если же опухоль меньше 2 см, этот показатель падает до 33%. Из этого следует необходимость разработки новых направлений в лабораторной диагностике ГЦК. Одним из новых маркеров является дес-гамма-карбоксипротромбин (ДКП), повышение уровня которого наблюдается у 67% больных ГЦК, причем только у 8% больных с малыми размерами опухолей (<2 см). ДКП также известен как PIVKA-II (протеин, индуцируемый отсутствием витамина К или антагонистом–II), патологический неактивный протромбин с недостаточным карбоксилированием 10 остатков глютаминовой кислоты на N-концах, что является результатом посттрансляционного дефекта предшественника протромбина в клетках гепатоцеллюлярной карциномы.  В 1984 году Liebman и соавторы впервые описали высокий уровень ДКП как у пациентов с первично диагностированной ГЦК, так и в случаях рецидива ГЦК. Авторы данного наблюдения предположили возможное использование ДКП в качестве диагностического маркера для определения ГЦК [9]. ДКП синтезируется клетками ГЦК и в отличие от АФП не увеличивается при неонкологических заболеваниях печени, включая гепатиты и цирроз [7, 25]. Значительное увеличение концентрация ДКП в сыворотке крови наблюдается в 50-60% всех случаев ГЦК и только в 15-30% у больных с ранней ГЦК. Nakagawa и соавторы показали, что чувствительность ДКП для определения ГЦК составляет 48-62%, специфичность 81-98% [26]. При ДКП выше 125 mAU/ml чувствительность данного маркера достигает 89% и специфичность 95% [13]. Рекомендуемый уровень ДКП для выявления ГЦК составляет ≥ 40 mAU/mL [25]. Учитывая то, что связь между сывороточным АФП и ДКП отсутствует, комбинация данных биомаркеров повышает уровень определения ГЦК [13, 24]. Кроме того, высокий уровень ДКП коррелирует с наличием инвазии раковых клеток в портальную вену и, как результат, с неблагоприятным прогнозом [15], а также с наличием рецидива ГЦК после проведённого хирургического лечения [15].

Альфа-фетопротеин-L3 (АФП-L3) является L3-фракцией альфа-фетопротеина, увеличение которой наблюдается у больных хроническими заболеваниями печени и ГЦК. Повышение уровня AПФ-L3 в сыворотке крови может отмечаться и при неопухолевых внепечёночных заболеваниях (диабет, панкреатит, гипотиреоз). Впервые измерение АФП-L3 для диагностирования ГЦК было предложено Taketa и соавторами в 1990 году [12]. Чувствительность и специфичность АФП-L3 при уровне интерпретации маркера 15% варьирует от 75% до 96.9% и от 90 до 92% соответственно [11, 22]. По сравнению с АФП показатель АФП-L3 обладает более высокой специфичностью, но схожей чувствительностью. Совместное определение ДКП и АФП-L3 в сыворотке крови является эффективным способом для выявления ГЦК небольших размеров (2 см и менее) [21, 30]. Кроме того, опухоли, синтезирующие АФП-L3, характеризуются более быстрым ростом, большими размерами, низкой дифференцировкой и наличием отдалённых метастазов по сравнению с опухолями без синтеза АФП-L3 [4, 8]. Однако сложности в осуществлении измерения уровня АФП-L3 и невозможность определения АФП-L3 у больных с уровнем АФП  <30 нг/мл ограничивают широкое применение данного биомаркера в клинической практике.

Актуальными являются также вопросы терапии ГЦК, которые зависят от стадии болезни, факторов риска и функциональных резервов печени. Методы чрескожной деструкции опухоли предназначены для пациентов с ГЦК на ранней стадии. Помимо инъекции этанола (PEI) в ГЦК может вводиться уксусная кислота или горячий раствор поваренной соли. В течение последнего десятилетия в качестве альтернативы химическому некрозу разработаны различные методики термического воздействия: радиочастотная абляция (РЧА), высокочастотная термотерапия (HiTT), а также лазерная термотерапия (LiTT). Все эти чрескожные манипуляции высокоэффективны, технически просты и сопровождаются низким риском осложнений. Как правило, для полной абляции ГЦК достаточно однократного вмешательства. Процедура выполняется под контролем ультразвука и обеспечивает полный некроз опухоли в 70-80% , 5 –летнюю выживаемость 40-70% больных при единичных опухолях диаметром не более 3 см. При более крупных опухолях добиваются (3—5 см) ремиссии примерно у 50% пациентов. Метаанализ результатов нескольких рандомизированных исследований показал, что 3-летняя выживаемость после РЧА выше, чем после PEI [29]. Оба метода сравнимы лишь в отношении ГЦК размером < 2 см в диаметре, причем размер зоны некроза легче прогнозировать при РЧА. В связи с этим стандартом локальной деструкции признана методология РЧА [10].

Трансплантация печени считается одним из лучшихметодов лечения ГЦК, т.к. одновременно решается проблема и с опухолью, и с фоновым предраковым состоянием, таким как цирроз, сводя риск рецидива к минимуму. Прогноз зависит от времени нахождения больных в листеожидания. При прогредиентном течении ГЦК кмоменту подхода очереди на трансплантацию она зачастую уже не может быть выполнена. Различныеисследования указывают на то, что с помощью предварительной чрескожной абляции период ожидания может быть увеличен без негативного влияния на прогноз после трансплантации. Существует несколько критериев отбора больных для трансплантации печени: предложенные Объединенной сетью по распределениюдонорских органов, Калифорнийским Университетом в Сан- Франциско, шкала MELD (модель терминальной стадии болезней печени в США). И, несмотря на расширение критериев отбора больных к трансплантации, дефицит трупной печени и даже пересадка печени живого донора требуют дальнейшего изучения этого метода терапии ГЦК.

Трансартериальная химиоэмболизация (TAE, TACE) или трансартериальная гемоперфузия (TAC) даже в случае превосходных результатов однократных или повторных TACE расцениваются как  паллиативная мера. Через катетер в снабжающую опухоль ветвь печеночной артерии вводят смесь раствора химиопрепарата с эмульсией липиодола, которая вследствие преходящей окклюзии сосуда задерживается преимущественно раковыми клетками. На эффективность терапии не влияет выбор химиопрепарата (митомицин, доксорубицин или эпирубицин) и окклюзирующего вещества. Эффективность TACE зависит от печеночной функции [Child A], отсутствия инвазии в сосуды и экстрапеченочных метастазов [14]. Новую эру трансартериальной интервенции открывает использование «выделяющих лекарственные средства шариков» («drug-eluting-beads», DEB-TACE) — нерассасывающихся, нагруженных химиотерапевтическим препаратом гидрогелевых сфер. Преимущество перед классической TACE заключается в замедленном высвобождении и более высокой внутриопухолевой концентрации цитостатика. В рандомизированном контролируемом исследовании 2 фазы через 6 месяцев от начала лечения (первичная конечная точка) не было обнаружено достоверных различий между классической TACE и DEBTACE.Тем не менее, в группе пациентов, которым назначались «drug-eluting-beads», зафиксировано больше случаев ответа опухоли на лечение, а также отмечена менее выраженная гепатотоксичность [27]. В ряде исследований изучалась комбинация TACE с локальной абляцией. Недавно проведенный метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований подтвердил снижение частоты рецидивов через 1, 2 и 3 года после комбинированной терапии [16]. В отдельных случаях, особенно у пациентов с ГЦК > 3 см, такие результаты позволяют рекомендовать комбинацию TACE с абляцией. Согласно данным, полученным на 83 пациентах с ГЦК, комбинация TACE с правастатином увеличивает продолжительность жизни больных с 9 до 18 месяцев [17]. Однако этот факт до сих пор не подтвержден ни в одном другом крупном исследовании. Еще одна перспективная комбинация — TACE и сорафениб — в настоящее время проходит испытания 3 фазы.

 Особым вариантом трансартериальной интервенции является введение 131 йод-липиодола или микросфер с  иттрием 90 (селективная внутренняя лучевая терапия — SIRT). Источник бетта-излучения иттрий 90 наносится на микросферы из искусственной смолы (SIR-SpheresR) или на стеклянные микросферы (TeraSpheresR), причем последние, ввиду низкого эмболического эффекта, могут использоваться и при тромбозе воротной вены. Метод заключается в введении в долевые или сегментарные ветви печеночной артерии микросфер, содержащих  иттрий 90, с целью облучения опухоли с ограниченным воздействием на соседнюю здоровую ткань. SIRT ведет к уменьшению размеров опухоли и в ряде случаев делает возможным проведение вторичного хирургического лечения (резекции или трансплантации) [19]. Данный метод по сравнению с классической TACE отличается лучшей стабилизацией состояния и меньшей токсичностью [8]. Так как доказательная база по SIRT базируется на данных ретроспективных исследований, ее место в терапии ГЦК точно не установлено.

В последнее время большое число исследований посвящено эффективности молекулярных методов лечения ГЦК, как в моноварианте, так и в сочетании с химиотерапией. Достоверное улучшение прогноза при метастатической ГЦК (выживаемость 10,7 vs 7,9 месяца) впервые продемонстрировано на 602 пациентах с циррозом печени (Child-A) для сорафениба [23]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сорафениб (нексавар) назначался в дозе 800 мг/сут в 2 приема до еды. Побочные явления были  удовлетворительно переносимыми. У 71% пациентов на сорафенибе по сравнению с 61% больных, получавших плацебо, была отмечена стабилизация роста опухоли. Результаты данного исследования подтверждены азиатским исследованием 3 фазы [20]. Все это позволило отнести сорафениб к препаратам выбора при метастатической ГЦК.

Клинический пример. Больная К., 59 лет обратилась к инфекционисту в медицинский центр 03.02.2012г. с жалобами на слабость, боли в коленных суставах, кровоточивость из носа и десен. В анализах крови повышена активность АЛТ до 115 Ед/л и впервые выявлены антитела к HCV-инфекции. При тщательном распросе, пациентка также жаловалась на снижение аппетита, бессонницу,  отечность голеней, сухость кожных покровов, периодическое подташнивание, изжогу и тяжесть в эпигастрии после еды, периодическое потемнение мочи. Первое повышение печеночных ферментов пациентка отмечала в декабре 2010г. Самостоятельно принимала эсливер, карсил и расторопшу.

Из анамнеза: пациентка страдает избыточным весом, сахарным диабетом 2 типа (принимает сиофор 500 мг и диабетон 60мг, сахар крови 6,9 мкмоль/л), гипертонической болезнью 2-й стадии (принимает нолипрел А, леркамен 10 мг, рабочее АД 140/90 ммртст), хроническим колитом и мочекаменной болезнью. Из эпиданамнеза известно, что всю молодость была донором крови, переливание крови отрицает, последние 3 года активно занималась протезированием зубов. Желтуху ранее отрицает.

При осмотре: состояние больной расценено как средней тяжести, температура тела 36,4°С, рост 155 см, вес 102 кг. Склеры субиктеричные. Кожные покровы с сероватым оттенком, множественные пигментные пятна, геморрагий нет. Пальмарная эритема. Отмечается пастозность голеней. Язык обложен бело-желтым налетом. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки. При пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень - правая доля по краю правой ребеберной дуги, пальпируется увеличенная левая доля. Селезенка не пальпируется. Стул окрашен, склонность к запорам.

Больной назначено дополнительное обследование: УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, клинический анализ крови, биохимия крови (АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, ГГТ, ЩФ, ЛГД, общий белок, альбумин), коагулограмма, онкомаркеры, СРБ, ПЦР диагностика гепатита С с генотипированием. Результаты динамического лабораторного обследования продемонстрированы в таблице.

Таблица

Результаты показателей крови больной К. в динамике заболевания

                    Дата    

                   обследования

Показатели крови

03.02.2012

16.04.

2012

26.05.

2012

08.08.

2012

24.11.

2012

10.02.

2013

Лейкоциты (4,5-11х10⁹)

4,07

3,4

5,1

3,6

4,5

4,2

Гемоглобин

(117-150 г/л)

130

132

130

142

136

134

Тромбоциты (150-350х10¹²)

133

94

118

97

101

98

СОЭ (0-20 мм/ч)

4

14

14

10

9

10

Общий белок (60-80 г/л)

80

-

77

-

75

76

Альбумин (35-52 г/л)

36

35

35

34

35

35

Общий билирубин

(0-20 мкмоль/л)

23

27

24

25

23

19

Прямой билирубин

(0-8,6 мкмоль/л)

9

10

11

9

10

-

АЛТ (0-35 ЕД/л)

93

95

95

68

98

118

АСТ (0-35 ЕД/л)

103

106

102

107

97

131

ГГТ (˂32 Ед/л)

90

-

63

-

56

120

ЩФ(42-98 Ед/л)

125

-

125

127

117

110

ЛДГ общая

(100-190 Ед/л)

304

-

298

-

278

-

ПТИ  (70-120%)

80

86

75

75

87

82

АФП (˂10 МЕ/мл)

101

157

330

459

858

˂10

 

Также проводилось исследование крови на онкомаркеры: СА 19-9, СА 125, СА 15-3 – показатели в пределах нормы; С-реактивный белок - 0,78 (0-5 мг/л); железо 42,4 (в норме 9-30 мкмоль/л, синдром перегрузки железом); антиядерные антитела и антитела к микросомальной фракции печени и почек не обнаружены; Д-димер 115 (до 200 нг/мл); выявлены антитела к Helicobacter pylori IgG и IgA (проведена 3-х компонентная терапия).

При УЗИ органов брюшной полости выявлена сонографическая картина хронического гепатита, микролитиаз почек. При ЭГДС – варикозное расширение вен пищевода 1 степени. ПЦР-диагностика HCV-инфекции: генотип 1, вирусная нагрузка 1,3х10⁵.

Учитывая длительное течение заболевания, астеновегетативный синдром, наличие  внепеченочных поражений, признаков портальной гипертензии, данных лабораторного обследования (АЛТ 93 ЕД\л; ГГТ 90; ЩФ 125; тромбоциты 133;  АФП 101 МЕ/мл), больной выставлен диагноз: Хронический гепатит С, 1 генотип, с исходом в цирроз печени класс А по Чайлду-Пью. Сопутствующий диагноз: ожирение 3-й степени, Гипертоническая болезнь 2-й степени, Сахарный диабет 2-го типа субкомпенсация. Назначена поэтапная схема лечения гептралом 400 мг, фосфогливом 2,5г, урсосодезоксихолевой кислотой 250 мг, верошпироном 25 мг, дюфалаком 30 мл, примадофилюсом, викасолом 2,0 в/м. Учитывая повышенное значение АФП в крови, больной рекомендована компьютерная томография органов брюшной полости с контрастированием для исключения образования печени.

Заключение мультиспиральной компьютерной томографии от 11.08.2012г: КТ картина гепато-спленомегалии (печень правая доля 16,х11х14 см, левая доля 19х7х6 см; селезенка 13х17х12 см), гиповаскулярное образование в 6 сегменте печени 1,6х1,8 см (субкапсулярно, незначительно накапливающее контрастное вещество); деформация желчного пузыря; лимфаденопатия.

С диагнозом «Гепатоцеллюлярная карцинома» пациентка консультирована онкологом – гепатологом, назначен 3-х месячный курс нексавара 800 мг в сутки в 2 приема. Переносимость перепарата была хорошая, однако на фоне терапии отмечалось увеличение уровня активности АФП до 858 МЕ\мл и увеличение образования в печени по данным КТ до 2,5 см. 20.01.2013 в Российском онкологичесом центре им. Н.Н. Блохина,  больной была проведена чрескожная радиочастотная деструкция опухоли. Через месяц после операции уровень активности АФП составил 20 МЕ/мл, при контрастном КТ печени: образование в 6-м сегменте не визуализируется. Через год после деструкции опухоли (20.01.2014г), у больной в крови сохраняется повышенная активность печеночных ферментов (в 2 раза выше нормы) подтверждающая активность хронической HCV-инфекции, уровень сывороточного АФП ˂10 МЕ/мл, образований в печени по данным мультиспиральной КТ с контрастированием не обнаружено. Противовирусная терапия не назначалась.

Заключение. Скрининг и своевременная диагностика ГЦК у пациентов из высокой группы риска являются важными этапами, способствующими улучшению прогноза больных первичным раком печени. Для скрининга и диагностики ГЦК были предложены многочисленные опухолевые маркеры, однако только три из них (АФП, ДКП и АФП-L3) нашли применение в клинической практике. Совместное применение АФП и инструментальных (УЗИ, КТ, МРТ с контрастрированием) методов исследования с частотой один раз в 6 месяцев позволяет добиться более лучших результатов для определения первичного рака печени, чем использование этих методов по отдельности. Согласно критериям 2005 года, одобренным EASL, наличие образования более 2 см, выявленное одним из радиологических методов, и уровень АФП ≥ 400 нг/мл являются достоверными критериями для постановки диагноза ГЦК.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

  1. Геттуева А.А., Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Эттингер О.А., Косюра С.Д. Влияние вирусного гепатита В и С на течение и прогноз гепатоцеллюлярной карциномы. Лечебное дело. 2012; 2: 15-19.
  2.  Маев И.В., Дичева Д.Т., Жиляев Е.В. и др. Трудности диагностики гепатоцеллюлярной карциномы. Consilium Med. 2010; 8: 63 -66.
  3. Хазанов А.И. Гепатоцеллюлярная карцинома. В кн.: Гастроэнтерология и гепатология. М., 2011; с 759 - 766.
  4.  Abelev G.I.Production of embryonal serum alpha-globulin by hepatomas: review of experimental and clinical data // Cancer Res. – 1968. – V. 28. – 7. – P. 1344–1350.
  5. Beasley R., Hwang L., Lin C. et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus: a prospective study of 22 707 men in Taiwan // Lancet. – 1981; 221: 1129–1133.
  6. Beasley R. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma // Cancer. – 1988; 61: 1942–1956.
  7.  Bralet MP, et al. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases // Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 200-204.
  8.  Bergstrand C.G., Czar B.Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus //Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 1956. – V. 8. – 2. – P. 174.                                                                                                                
  9. Degos F., Christidis C., Ganne-Carrie N. et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of  hepatocellular carcinoma and death // Gut. – 2000; 47: 131–136.
  10.  Debruyne E.N., Delanghe J.R. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha fetoprotein: new aspects and applications // Clin. Chim. Acta. – 2008. – V. 395. – 1–2. – Р.19–26.
  11.  Fattovich G, et al. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – P. 2886-2895.                                                                                                       
  12.  Farci P., Niro G. Clinical Features of Hepatitis D // Semin. Liver. Dis. 2012. Vol. 32. P. 228–236.
  13.  Fattovich G., Giustina V., Christensen E.et al. Influence of hepatitis Delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B // Gut. 2000. Vol. 46. P. 420–426.
  14.  Gorog D., Regoly-Merei J., Paku S. et al. Alphafetoprotein expression is a potential prognostic marker in hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. – 2005; 11: 5015–5018.
  15.  Kew M.C.Hepatitis viruses (other than hepatitis B and C viruses) as causes of hepatocellular carcinoma: an update // J. Viral. Hepat. 2012. Vol. 20. P. 345–349.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        
  16.  Liebman HA, et al. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. – 1984. – Vol. 310. – P. 1427-1431.
  17.  Lopez JB. Recent developments in the first detection of hepatocellular carcinoma // Clin. Biochem. Rev. – 2005. – Vol. 26. – P. 65-79.
  18.   Montalto G., Cervello M., Giannitrapani L. et al. Epidemiology, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2002; 963: 13–20.
  19.  Malaguarnera G, et al. Serum markers of hepatocellular carcinoma // Dig. Dis. Sci. – 2010. – Vol. 55. – P. 2744-2755.
  20.    Marrero JA, et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 1114-1121.
  21.    McMahon BJ, et al. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study // Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 842-846.
  22.   Negro F., Papotti M., Taraglio S. et al. Relationship between hepatocyte proliferation and hepatitis delta virus replication in neoplastic and non-neoplastic liver tissues // J. Viral. Hepat. 1997. Vol. 4. P. 93–98.
  23.  Nakagawa T, et al. Clinicopathologic significance of protein induced vitamin K absence or antagonist II and alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma // Int. J. Oncol. – 1999. – Vol. 14. – P. 281-286.
  24.   Okuda H, Obata H, Motoike Y, Hisamitsu T. Clinicopathological features of hepatocellular carcinoma-comparison of hepatitis B seropositive and seronegative patients // Hepatogastroenterology. – 1984. – Vol. 31. – P. 64-68.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            
  25.  Sangiovanni A., Prati G., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17‑year cohort study of 214 patients // Hepatology. – 2006; 43: 1303–1310.                                                                                                                      
  26.  Shiratori Y, et al. Characteristic difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis B- and C- viral infection in Japan // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 1027-1033. 
  27.  Van Nieuwkerk C.M., Rauws E.A., Tytgat G.N., et al. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: new approaches. New Tijdschr Geneeskd. 1996; 140(17): 922 _ 6.
  28.  Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C // Hepatology. – 1996; 23: 1334–1340.
  29.  Yoshima H. et al.Structure of the asparagine-linked sugar chains of alpha-fetoprotein purifi ed from human ascites fl uid //Cancer Res. – 1980. – V. 40. – 11. – P. 4276–4281.                                                                                                                                             

                                                                                                                                               

 

Вернуться

Наши врачи

Ильина Ирина Юрьевна
Мария Казимирова
Петрова Светлана Викторовна
Затикян Нара Георгиевна
Ведение беременности Задать вопрос Оставить отзыв

Новости клиники

Все
28.12.2018

Поздравляем Вас с наступающим новым годом!

Подробнее
15.12.2018

15 декабря. Милые дамы ❤ Для вас мы подготовили УНИКАЛЬНУЮ ШКОЛУ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ - «Гармония секса и здоровья»

Подробнее
11.12.2018

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РОЖИ

Подробнее
10.12.2018

Новые врачи. Паршина Полина Валерьевна врач - педиатр. Лопатина Ирина Владимировна врач гомеопат. Денисова Алина Сергеевна - психолог

Подробнее